专家解读|抗肿瘤药临床试验特点及数据核查的常见问题讨论

临床试验是探索和确证药物疗效及安全性的关键，是药物研发的核心环节。本文对抗肿瘤药物临床试验的申报特点和基本特点进行了介绍，结合在药物临床试验数据核查(以下简称数据核查)中发现的常见问题，对抗肿瘤药物临床试验的试验设计进行分析和探讨。

1 抗肿瘤药物申报特点

恶性肿瘤是当前全球新药研发热点，根据国家药品监管管理局药品审评中心(以下简称药审中心)《2018年度药品审评报告》［1］，2018年受理的325件国产新药临床研究(Investigational New Drug，IND)申请中，165件(50.8%)为抗肿瘤药品；受理的132件进口IND申请中，48件(36.4%)为抗肿瘤药品，抗肿瘤药品占全部受理IND的46.6%。当前研究申报热点主要集中在小分子靶向药物和生物药领域，改良型新药和传统细胞毒化药数量平稳。近期申报的创新药有如下特点：

1.1 已有充分概念验证的靶点药物申报集中

如在肺癌领域表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)第20外显子T790M突变的小分子酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI)抑制剂，淋巴瘤中的布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)抑制剂，抗程序性死亡分子(Programmed Death-1，PD-1)单克隆抗体，安维汀、赫赛汀和美罗华等产品的生物类似药(Biosimilar) 。

1.2 更多全球新的药物在中国开展同步研发，并有自主知识产权的国内项目申报

如靶向奥希替尼继发C797S耐药突变的第四代EGFR-TKI、神经营养酪氨酸受体激酶(Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinases，NTRK)抑制剂和PD-1＆TGF-β特异性双抗等。

1.3 联合用药申请增多

主要为免疫治疗与其他治疗的联合，包括化疗、抗血管治疗、其他免疫微环境药。联合用药申请时，存在尚未获得单药的安全性、药代动力学(Pharmacokinetics，PK)信息和Ⅱ期推荐剂量(Recommended Phase Ⅱ Dose，RP2D)的情况下，即申报联合用药。

1.4 研究申报比例

国内自主知识产权企业申报的首次临床试验等早期研究增长较多，外企申报的临床试验数量平稳，中国对多中心随机对照临床试验(Multicenter Randomized Controlled Trial，MRCT)的参与度增加，开始出现以中国为主体区域的MRCT申请。

2 抗肿瘤药物临床试验特点

肿瘤疾病的特殊性决定了抗肿瘤药物临床试验的特点。当前，申报的抗肿瘤药物临床试验有如下特点：

2.1 受试者预后差

早期研究的受试者多为经标准治疗后疾病进展的晚期性恶性肿瘤患者，预后差，亟待有效治疗。

2.2 受试者耐受性差

研究药物毒性风险高的肿瘤试验受试者体力评分较非肿瘤及健康受试者差；部分多线治疗受试者存在既往治疗累积毒性(如紫杉烷和铂类药物的神经毒性、蒽环类药物的累积心脏毒性等)；部分药物因非临床毒理模型不敏感，存在潜在未知毒性。

2.3 试验设计和风险控制参差不齐

当前部分试验方案(以下简称方案)存在入组标准不合理扩大现象，在不确定获益情况下，纳入具有有效标准治疗的肿瘤患者，将存在伦理问题；或未排除高危患者，存在较高安全性风险；部分方案起始剂量设计缺乏合理依据，多次给药方案直接套用同类药物经验。在风险控制方面，部分方案对非临床已暴露的重要风险缺乏必要的风险控制措施。

3 抗肿瘤药物临床试验数据核查发现的常见问题

2015年，国家食品药品监督管理总局启动数据核查。笔者曾分别从申办者［2］、研究者［3］、伦理委员会［4］和药物临床试验机构［5］的角度，对数据核查中发现的相关问题进行总结。

根据《药物临床试验数据核查要点》［6］，在抗肿瘤药物临床试验数据核查发现的问题中，试验条件与合规性、伦理审查、试验用药品管理、生物样本管理、数据管理与统计分析等5大方面与其他的药物临床试验存在着共性问题［2-5］。而在受试者的筛选/入组、知情同意书(Informed Consent Form，ICF)签署、临床试验过程记录、临床检查化验、方案违背、安全性记录报告与处置等6大方面，则既有药物临床试验的共性问题［2-3］，也有抗肿瘤药物临床试验的鲜明特性，本文主要归纳和列举其特性问题如下：

3.1 受试者的筛选/入组方面的问题

合格性标准(入排标准)多且复杂为抗肿瘤药物临床试验设计的常见特点，导致部分受试者不能确认是否符合入排标准或违背入排标准入组。如某试验设定了11项入选标准和41项排除标准，其中仅17项入排标准可通过受试者身份证、日记卡和检查化验等客观证据进行确认，其余35项入排标准需通过既往就诊记录和研究者问诊来确认。核查发现，39例受试者(共入组63例)无既往就诊记录，研究者在问诊记录中只确认了1项排除标准，对其余34项入排标准通过问诊仅记录“无其他既往疾病及用药，所有受试者检查结果满足入排标准要求”；另外，共8例受试者违背入排标准而入组。

其他特性问题：如某受试者的体能状况评分在原始记录上由3 分不规范修改(涂改)为1 分(入选标准3要求体能状况评分≤2)入组；入组标准中要求胸部X线片疑似异常时应进行血气分析，某受试者胸部X线片异常未进行血气分析即入组；某受试者筛选期提示卵巢囊肿，符合退出标准，未及时退出；试验随机方式为“所有受试者按体重由小到大排序，依次取号进行随机”，有8例受试者未按以上规定确定随机号。

3.2 ICF签署方面的问题

抗肿瘤药临床试验可包括多个ICF，易在ICF签署方面出现问题。如部分受试者未签署肿瘤生物标志物相关ICF(具有肿瘤相关标志物探索的临床试验)；部分退出研究后进行了生存期电话随访的受试者未按方案规定签署长期随访ICF；部分受试者第1次筛选不符合入组标准，1周后复查符合要求入组，未按照方案要求重新签署ICF；部分受试者的家属无特殊理由代签ICF。

3.3 临床试验过程记录方面的问题

抗肿瘤药物临床试验访视记录多，在试验过程记录方面易存在问题。如部分受试者病例报告表(Case Report Form，CRF)中记录的病灶疗效评估与影像学评估结果不一致；部分受试者的CRF中记录疗效量表评分与原始表格不一致；部分受试者CRF中记录的死亡时间与死亡证明中的时间不一致，当临床试验主要终点为总生存期(Overall Survival，OS)时该问题尤其重要; 部分受试者病历记录某次访视发现新发肿瘤，肿瘤评估表记录未见新发肿瘤，疾病进展的判定对于以无进展生存期(Progression Free Survival，PFS)为主要终点的试验尤其重要；某受试者肿瘤评估表中显示的检查日期与研究者评估日期相差60d；某受试者试验期间死亡，未见死亡随访记录；某受试者的CRF中试验药给药剂量被修改(修改后与原始记录不符)，使之纳入符合方案集。

3.4 临床检查化验方面的问题

抗肿瘤药物临床试验的临床检查化验多，易出现漏检和记录不规范等问题。如某受试者部分访视中影像报告显示左肺下叶有异常情况，研究者未判断是否有临床意义；脂肪酶生化化验报告单上无受试者姓名、性别、年龄，仅有样本编号和脂肪酶检验结果；腹盆腔部影像报告日期在研究者签字确认日期之后；某研究中心受试者的眼科检查在多家院外医疗机构进行，其检查结果仅记录于项目设计的表格中，未见正规检查报告；数例受试者用于评判疗效指标的血细胞分析化验单均为无签章的外院化验单。

3.5 方案违背方面的问题

抗肿瘤药物临床试验设计复杂、研究周期长，方案违背多。如部分受试者未能按方案要求在疾病进展时停用试验药；部分受试者接受的试验药物给药浓度超过方案规定；某免疫治疗药物临床试验，受试者经研究者确认为疾病进展，按照方案规定应于之后4~6周行影像学检查，但实际检查时间为3个月后；某受试者在研究过程中影像学检查示新发脑转移，研究者未按照方案要求进一步明确是否为疾病进展；某受试者疾病进展，按照方案应退出试验，日记卡显示其后几天仍有试验药的服药记录；部分受试者发生脏器损害时研究者未按方案要求进行相应检查等。

3.6 安全性记录报告与处置方面的问题

部分抗肿瘤药物存在特殊安全性风险，易在安全性记录、判定和处置方面出现问题。如某受试者因发生“深静脉血栓形成”(药物临床试验批件提示“需注意本品对静脉血栓形成的影响”)而住院，研究者仅按“骨髓抑制”记录不良事件(Adverse Event，AE)；某受试者第3次给药后发生脑水肿住院，使用多种药物治疗并行全脑放疗，仅按“头痛”记录AE；发生的2例AE均是以本院实验室化验值与作为基线，以中心实验室化验值进行比较；部分受试者的某化验指标筛选期正常，试验期间发生多次异常，研究者无合理理由对同一受试者的程度轻者判为异常有临床意义，程度重者判为异常无临床意义；方案描述试验药物具有“胃肠道异常、肝转氨酶水平升高(非常常见)”等药物不良反应，部分受试者服用药物后发生上述AE，研究者均判断与试验药物的相关性为“肯定无关”。

4 讨论

数据核查发现的部分问题可归因于试验设计。国际业内专家提出临床试验质量源于设计(Quality by Design，QbD)的理念，认为试验设计对临床试验质量的影响甚至比QMS 更重要。在试验设计上，既要基于科学性，也要考虑可操作性，两者均不可偏颇［2］。由于抗肿瘤药物临床试验存在周期相对较长，受试者的病程相对复杂，肿瘤合并症、AE、合并用药和疗效访视多等特点，对试验设计提出了更高的要求。

4.1 从审评角度看抗肿瘤药物临床试验试验设计

关键研究的方案设计至关重要，前瞻性、科学性和可实施性是关键研究方案的审评考虑。

前瞻性  前瞻性须考虑在关键研究设计开展时，拟研发适应症的临床实践情况，试验组治疗是否与当前临床实践匹配，并具一定前瞻性，即在完成关键研究和上市申请过程中，试验治疗的获益仍具临床优势——即仍可填补未满足的临床需求。

科学性  方案科学性的审评考虑，可细化至对研究人群、研究设计、终点选择、统计假设和分析计划等。

须考虑研究人群是否符合当前临床实践并和试验组治疗匹配；随机对照试验( Randomized Control Trial，RCT) ，亦要考虑对照组的治疗是否合理——即符合当下临床实践。对于无标准治疗的末线肿瘤患者，是否真正为无标准治疗，或仍具有医师选择的治疗，须谨慎考虑对照组为安慰剂的合理性。如选择安慰剂对照，应考虑联合最佳支持治疗(Best Support Care，BSC)以增加受试者保护。

须考虑研究设计是否合理，RCT是明确药物疗效的金标准，当前越来越多药物拟采用单臂试验(single arm trial，SAT)支持上市，SAT通常适用于难治疾病背景下已显示了突出疗效的药物，须考虑SAT设计的合理性并提前与药审中心沟通交流。采用RCT设计则须进一步考虑研究采用优效、等效或非劣设计，优效界值的合理性(是否能够达到，并具有临床意义)、等效及非劣效界值的合理性等。

终点选择是研究的关键，当前OS的延长仍为评价肿瘤治疗疗效的金标准，但已有较多RCT试验采用PFS等替代终点作为研究的主要终点。PFS较OS更快达到，并不受到后续治疗的影响。当前独立影像评估的客观缓解率(Objective Response Rate，ORR)为支持注册的单臂研究最常用终点，在肿瘤辅助、新辅助等研究中，已有部分免疫检查点抑制剂采用创新替代终点(如主要病理缓解)作为主要终点开展关键研究，须考虑创新终点的临床意义，是否具有临床意义和替代性。

须考虑统计假设是否合理，并与终点分析计划是否匹配。统计假设的合理性来自于对目标人群的疗效假设预期，试验药物是否真实具备假设的疗效，对照组的估算是否匹配。当前审评接受预设的中期分析支持有突出疗效的药物提前申报，但须考虑中期分析设计是否合理，过早的中期分析将导致试验失败。当前免疫治疗药物申报较多，由于免疫治疗具有疗效延后效应和逆转现象，须谨慎考虑对免疫治疗的替代终点过早开展中期分析的合理性。

可操作性  在方案设计具备前瞻性和科学性基础上，须尽可能考虑其可操作性，可操作性不佳将导致研究者在试验过程的种种不便。如方案对非关键入排标准的设计如果过细并且不合理，将导致研究效率低下，并排除从科学性上符合试验治疗的人群。须考虑疗效评价和安全性访视的设计是否合理，对药物的已知重要毒性，是否具有可实施的安全性访视计划——如具有心脏毒性的试验药物，在基线和重要安全性访视时间点(每周期给药前)是否对心脏毒性具有了必要的评估(如心电图、心肌酶和超声多普勒检查等)，并考虑评估频率的合理性——过低的检查化验频率可能遗漏对重要器官毒性的评价，造成不良结果; 过高频率则会增加试验成本及复杂性，并可能导致受试者接受不必要的检查或辐射，也可能带来更多的方案违背(检查超窗及漏检等)。

研究设计的审评考量不仅限于上述因素，未来将在其他文章中详细讨论。

4.2 从核查角度看抗肿瘤药物临床试验设计

基于抗肿瘤药物临床试验的复杂性，试验设计时更应考虑其可操作性，从设计角度尽可能避免研究者在试验实施过程中的方案违背。根据数据核查发现的问题，从核查角度抗肿瘤药物临床试验试验设计的可操作性方面应关注以下问题。

关于入排标准  肿瘤受试者的病情较为复杂，入排标准较一般受试者的多且繁杂，制定时应权衡科学性和可操作性，既要立足于临床实践，也要考虑到研究者日常医疗任务繁重的现实，入排标准(尤其是排除标准)应科学、合理，且应明确对应的客观指标予以支撑，以免研究者违背入排标准纳入受试者。

关于疗效评估  当前肿瘤疗效评价存在明确标准，但应明确肿瘤影像学检查的具体要求、肿瘤进展的判定、疗效评估的严谨性以及是否采取中心阅片等细节，建议在研究中逐步设立影像学主要研究者，并加强研究者的培训和质控。

关于禁用合并用药  肿瘤受试者的合并用药尤为多见，结合我国的国情，在排除明确影响试验药物疗效和安全性判定的相关合并药物后，对于其他合并用药(尤其是无明确抗肿瘤治疗作用的中药或中成药)的禁用规定应审慎，以免大量出现除研究者外的其他医务工作者开具或受试者自行服用的禁用合并用药。

关于AE的判断  肿瘤受试者的病情较重且周期长，试验中AE发生概率相当高。试验设计中对于AE的判断标准应有明确规定，AE的术语应准确，勿出现自造术语的情况，如症状和临床检查化验异常的等级判定应严格遵循方案执行的CTC AE版本，避免研究者对AE的判断出现与标准不一的情况。在AE与药物相关性的判定上，对于同靶点药和试验药物在动物实验和临床试验已明确的毒性，应谨慎考虑判定为与试验药物不相关或可能无关，宜尽量减少3级及以上AE判定为可能无关的情况。

关于中心化验和中心阅片  试验设计中对特殊定量指标和疗效判定采用中心实验室和中心阅片是有必要的，但不推荐对血常规、血生化、尿常规等常规的化验采用中心实验室化验；采用中心阅片时应将判定结果快速反馈给研究者，并有相关机制保障其反馈时效，支持研究者的治疗决策，以更好保障受试者的

利益。

其他  除了方案设计外，其他的诸如疗效和生活质量量表、CRF、ICF以及受试者日记卡等的设计也属于广义的试验设计范畴，其设计应从立足于临床实践、可操作、界面友好等角度出发，以避免研究者或受试者记录时出现相关问题。

抗肿瘤药物临床试验具有周期长、病程复杂、合并用药及AE多等特点，数据核查中发现的问题也相应最多，对临床试验的各参与方提出了更高的要求：即需要从试验设计、试验操作和质量管理各环节从严要求，以保障受试者的安全权益和试验质量，客观严谨地反映抗肿瘤药物的有效性和安全性。

参考文献

作者：高荣(国家药品监督管理局食品药品审核查验中心) ，李萌(国家药品监督管理局食品药品审核查验中心) ，宋福鱼(国家药品监督管理局食品药品审核查验中心) ，周明(国家药品监督管理局药品审评中心) 

选自：中国临床药理学杂志 2019年11月 第35卷 第22期 2943-2947